BC3402 联合度伐利尤单抗（Durvalumab）治疗晚期肝细胞癌患者的Ib/II 期临床试验

1    自愿参加临床研究，并签署知情同意书    

2    年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性；    

3    体重>30 kg；    

4    经组织学或细胞学确认的晚期肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准（2018版）： 剂量探索阶段： 1) 至少经过一线标准治疗失败，目前无标准治疗，或现阶段不适用标准治疗，或不能耐受标准治疗的二线或三线晚期肝细胞癌受试者； 2) Child-Pugh肝功能分级为A级和较好的 B 级（≤7 分）； 剂量扩展阶段： 1) 既往未接受过任何针对晚期HCC的系统治疗； 2) 按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期），确定为的B期（中期）或C期（晚期）的HCC。如果是B期，患者必须是不适合手术和/或局部治疗，或者手术和/或局部治疗后出现疾病进展，或者患者拒绝手术和/或局部治疗（必须特别说明和签字）； 3) Child-Pugh肝功能分级为A级；    

5    剂量扩展阶段至少有一个符合RECIST 1.1定义的可测量病灶（剂量探索阶段有可评估的病灶，经研究者判断和申办者医学监查员讨论后，允许入组）；    

6    尽可能提供肿瘤组织切片，在可获得的情况下，签署知情同意书前12个月以内的存档组织样品或者新鲜活检样品，存档肿瘤组织样品可以是经福尔马林固定-石蜡包埋处理的肿瘤组织切片（建议6-10张白片）。如果无存档的肿瘤组织样本，受试者可选择在开始治疗前进行肿瘤病灶活组织检查，以获得相应的样本（获取标本的数量根据活检情况决定），用于可能获益人群的进一步探索分析；    

7    ECOG评分0或1分；    

8    预期生存期≥3个月；    

9    对于HBV感染受试者：若为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（抗HBcAb）阳性，且HBV DNA检测阳性(≥10 IU/ml或高于研究中心实验室检测限)，必须进行抗病毒治疗，以确保入组前病毒复制被充分抑制(HBV DNA≤2000 IU/ml)，且患者必须在研究期间和末次给药后的6个月内持续接受抗病毒治疗；    

10    对于丙型肝炎受试者：入组前需要确认HCV 感染诊断，HCV抗体阳性或HCV RNA阳性（患者管理遵从当地医疗实践）；排除同时感染HBV和HCV的患者，即HbsAg和HCV-RNA同时阳性；    

11    重要器官功能需符合下列要求（首次给药前14天内不允许接受输血或生长因子支持治疗）： 血液系统： 嗜中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L 血小板（PLT）≥75×109/L 血红蛋白（Hb）≥90g/L 肝功能： 总胆红素（TB）≤2×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN； 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN； 血清白蛋白≥3.5 g/dL 肾功能： 肌酐（Cr）≤1.5×ULN；如果>1.5×ULN，肌酐清除率需≥50 mL/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算得出） 凝血功能： 国际标准化比值（INR），凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）：INR≤1.5; PT和APTT≤1.5 × ULN    

12    有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在自签署知情同意书至末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在首次使用试验药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性。    

1    已知为胆管细胞癌（ICC）或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌；    

2    5 年内患有其它未治愈的恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等；    

3    首次使用试验药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗等抗肿瘤治疗；小分子靶向药物为首次使用试验药物前4周或5个半衰期，以时间短者为准；首次使用试验药物前2周内接受过抗肿瘤中药治疗；    

4    首次使用试验药物前4周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗；    

5    在随机前 4 周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检（局部手术治疗孤立病灶以达到姑息目的是可以接受的）；    

6    首次使用试验药物前4 周内接受过针对肝脏的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）。    

7    首次使用试验药物前12个月内有肝性脑病病史或需要服用预防或控制脑病的药物（如用于肝性脑病使用乳果糖、利福昔明等需要排除）；    

8    有临床症状的腹水，即需要治疗性腹腔穿刺或引流；    

9    基线影像学表明门静脉主干栓子形成（无论有无血流）；    

10    首次使用试验药物前6 个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的食道静脉曲张、活动性溃疡出血、持续大便潜血阳性；    

11    首次使用试验药物前2周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况： 局部使用、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；使用糖皮质激素进行预防性治疗（例如预防造影剂过敏）；    

12    首次使用试验药物前2周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；    

13    首次使用试验药物前4周内使用过减毒活疫苗；    

14    已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者；    

15    既往曾在免疫治疗中出现≥3级的免疫相关不良事件导致永久停药（替代治疗可控制的3级内分泌疾病除外）；    

16    既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎等，可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的监测和处理的受试者；    

17    既往接受过靶向TIM-3的抗体治疗；    

18    既往接受过PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗（仅针对剂量扩展阶段）；    

19    既往曾接受过异基因造血干细胞移植或者器官移植；    

20    既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAE 5.0等级评价≤1级（除外脱发，色素沉着，≤2级的外周神经毒性和研究者判断无安全性风险的其他毒性。）；    

21    已知不稳定的脑转移或脑膜转移。满足以下条件的既往经治疗后脑转移稳定控制的受试者可参与研究：影像学检查表明至少4周无进展证据；临床症状稳定，并且在研究治疗首次给药前至少14天内不需要糖皮质激素治疗；    

22    首次使用试验药物前2 周内需要系统性抗感染治疗的活动性全身感染性疾病；    

23    有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：左心室射血分数低于50%；有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、QTcF >470 ms；6个月内发生过心肌梗死和脑梗死；高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压>140 mmHg或者舒张压>90 mmHg）。    

24    有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；    

25    精神障碍者或依从性差者；    

26    妊娠期或哺乳期女性；    

27    研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。